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Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen

Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen werden durch intragenische Expansionen von Basentripletts, die kodierend oder auch nichtkodierend sein können, hervorgerufen. Diese weisen oft ein instabiles, d.h. exandierendes Vererbungsmuster auf. Unsere Arbeitsgruppe befasst sich mit Polyglutaminerkrankungen, die durch Expansion des Basentripletts CAG (kodiert für Glutamin) in verschiedenen Genen verursacht werden und damit zu den kodierenden Trinukleotiderkrankungen gehören. Je nach betroffenem Gen werden unterschiedliche Pathologien hervorgerufen wie z.B. Chorea Huntington (Huntingtin) oder Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy (Androgenrezeptor). Es wird vermutet, daß betroffene Proteine durch die Verlängerung des PolyQ Stretches ihre strukturelle Integrität teilweise verlieren, zur Aggregation neigen und so zur Krankheitsentstehung beitragen.

Mittels Phagendisplay selektieren wir Peptidliganden, welche an verlängerte PolyQ Regionen verschiedener Proteine binden. Die Affinität der synthetischen Peptide an das jeweilige Zielprotein wird mit Hilfe unterschiedlicher biophysikalischer Methoden (z.B. SPR, BLI, NMR, SwitchSense oder Fluoreszenzspektroskopie) quantifiziert. Die besten Binder werden weiterhin auf ihre Fähigkeit getestet, die Aggregation des entsprechenden Zielproteins zu verhindern oder sogar bestehende Aggregate auflösen. In weiterführenden Experimenten (z.B. in der Zellkultur) wird das therapeutische Potential vielversprechender Wirkstoffkandidaten eingehender untersucht.

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